Музей Естественной истории живёт своей обычной жизнью. Днём здесь гуляют посетители, а ночью миниатюрные ковбои вновь вступают в битву с римлянами, Теодор Рузвельт едет на свидание с прекрасной индианкой, а гигантский скелет динозавра носится по коридорам. Однако вскоре в музей привезут новых постояльцев, которые изменят привычный уклад жизни всех, в том числе и охранника Ларри.

Ларри уже совсем отчаялся найти новую работу, когда неожиданно ему предложили работать ночным сторожем в музее. Ему было велено никого не пускать, а главное никого не выпускать из музея всю ночь, но до конца все особенности работы ему так и не рассказали. В первую же ночь Ларри понял, что такого особенного в этом месте: ночью тут все экспонаты оживали!

Майа Дулиттл вместе со своим другом псом Лаки переезжает в Лос-Анджелес. Здесь Майа становится новой соведущей шоу о животных вместе с Тиффани Монако. Вскоре Лаки находит себе подружку. И пока он крутит роман с симпатичной собачкой, Майе приходится сражаться с весьма глупыми идеями Тиффани по спасению животных.

Мужской пол находится под угрозой вымирания, поскольку женщины начали рожать детей без какой-либо поддержки мужских генов. Немногих оставшихся мужчин держат в специальных центрах. В центре этих событий оказывается тихий и спокойный экономист по имени Эндрю, который пытается всеми силами спасти человечество от вымирания.